著作题目：Pharmacogenomic profiling of intra-tumor heterogeneity using a large organoid biobank of liver cancer情欲印象剧情
发表期刊：Cancer Cell（IF：23.5）
发表日历：2024年4月8日
作家及单元：北京大学第一病院张宁老师团队协调北京大学肿瘤病院吴健民老师团队、河南省肿瘤病院张立功团队等
要津词：#c-Jun #Lenvatinib resistance #Organoids #Predictive biomarkers #Primary liver cancer
策动试验：本策动栽植了一个原发性肝癌生物库，由144名患者的399例肝癌类器官构成。著作最初通过该生物库揭示了肝癌的异质性并进行了药物敏锐性测试。随后，著作以药物基因组学为基础，识别和考据了患者的多基因抒发特征，并优化了患者的分层休养。此外，著作还发现c-Jun是导致仑伐替尼耐药的主要因子，在使用包含c-Jun扼制剂与仑伐替尼的协同抗癌药物PKUF-01休养后，发现其具有显耀的肿瘤杀伤作用。
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策动布景
原发性肝癌（Primary Liver Cancer， PLC）是众人癌症有关牺牲的第三大原因，包括肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma， HCC）、肝内胆管癌（Intrahepatic Cholangiocarcinoma， ICC）等。肿瘤内异质性（Intra-tumor Heterogeneity， ITH）现在被以为是癌症休养的主要终止，其具有不同分子特征的多细胞群，决定了药物敏锐性的互异及癌症休养的最终终结。
患者源流的类器官可用于再现肿瘤异质性及测试针对不同肿瘤的药物敏锐性。联系词，由于过往的PLC类器官策动受到样本数目和区域的截止，很难具有鄙俗的代表性。因此，栽植一个大范畴的PLC类器官生物库，关于深刻聚拢PLC的异质性和开荒新的精确休养政策至关进攻。
本策动栽植了一个包含144名肝癌患者、计较399例肝癌类器官的生物库。该生物库重现了PLC的组织病理学和基因组特征；通过靶向药的药敏筛选终结进行了分子分型，开荒了琢磨药物反映的生物符号物；还发现了仑伐替尼耐药的机制，为肝癌的精确诊疗提供了进攻指点。
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策动终结
2.1 栽植肝癌类器官生物库，并检测肿瘤内药敏异质性
策动团队栽植了含有144位患者的399例肿瘤类器官的生物库，基于HE染色、IHC染色和IF染色，证明了类器官与亲代肿瘤间的一样组织病理学及特异性符号物的抒发。随后情欲印象剧情，策动团队通过全外显子组测序、RNA测序等妙技，从体细胞突变、拷贝数变异和转录组一样性等维度，考据类器官与亲本肿瘤之间存在高度的有关性。
△ 肿瘤类器官生物库的肿瘤分型和组织学
为了考据基因组和转录组的异质性能否导致药物敏锐性的互异，策动东说念主员用79名患者的255例PDO策动了PLC一线药物索拉非尼和仑伐替尼靶基因的抒发。终结显现，不同患者不同部位肿瘤的药物反映具有异质性，且靶基因抒发水平着落的部位具有更高的耐药性。
总之，策动东说念主员揭示了PLC存在与预后有关的、鄙俗水平的基因组ITH，并可能导致对药物休养的异质反映。
2.2 评估类器官药敏反映的临床一致性，并开荒琢磨临床药敏反映的生物符号物
策动东说念主员在116名患者的376例类器官中筛选出7种PLC有关药物。随后，将类器官的药敏终结进行临床一致性的比较，发现临床反映支撑仑伐替尼、索拉非尼和阿帕替尼等药敏终结，源自不同部位样本繁衍的类器官累计敏锐性可达72.9%，证明了类器官药物筛选的琢磨价值。
接下来，为了细目药物反映有关的要津基因，策动通过机器学习模子默契了肝癌临床靶向药的药敏分子分型，揭示了包括JUN、HIST1H1E和WNT6A在内的药敏符号物。
△ 临床反映一致性及靶向药物在类器官水温柔患者水平的积聚敏锐性
2.3 发现c-Jun介导仑伐替尼耐药，并开荒c-Jun扼制剂与仑伐替尼的协同抗癌药物
策动东说念主员对仑伐替尼敏锐显耀有关的基因进行卵白互作分析，发现JUN是该PPI麇集的中枢卵白。进一步策动HCC患者和ICC患者对仑伐替尼休养的反映，发现与敏锐类器官比拟，耐药类器官中c-Jun的水平升高。
随后，策动东说念主员对与仑伐替尼冒失显耀负有关的基因进行功能富集分析。发现Wnt和c-JNK信号通路显耀失调；在仑伐替尼耐药类器官中，β-catenin和c-Jun的抒发呈正有关；这些终结标明，JNK和Wnt/β-catenin可能是c-Jun介导仑伐替尼耐药的上游调控因子。
△ c-Jun介导仑伐替尼耐药性
接下来，基于策动团队发现的仑伐替尼和c-Jun扼制剂的协同用药终结，策动东说念主员意想打算了联接仑伐替尼和c-Jun扼制剂Veratramine的化合物，并合成PKUF-01。通过体表里实验，发现其具有优于仑伐替尼的肿瘤杀伤终结。
此外，用类器官生物库对PKUF-01进一步评估时，发现比拟仑伐替尼或Veratramine，PKUF-01的休养敏锐性显耀进步。
△ PKUF-01加多了耐药类器官的敏锐性
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策动论断
策动团队最初栽植了一个包含144名患者的、计较399例肝癌类器官的生物库，哄骗该生物库重现了原发性肝癌的组织病理学和基因组特征。
其次，评估其对不同药物的敏锐性，并开荒可琢磨休养反映的生物符号物，以为患者提供更精确的休养给与。
接下来，发现c-Jun不错介导仑伐替尼的耐药性，为克服临床休养的耐药问题提供了新的靶点。
临了，基于c-Jun扼制剂和仑伐替尼的协同效应，合成化合物PKUF-01并考据了其优异的肿瘤杀伤终结。
总之，著作开荒的生物符号物、耐药性靶点和协调休养决策值得改日的进一步策动，以促进肝癌的精确医疗。
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策动亮点
● 构建大型肝癌类器官生物库：描写了肝脏肿瘤间和肿瘤内异质性的基因及转录图谱。
● 发现可琢磨临床药物休养反映的生物符号物：对休养原发性肝癌的药物基因组相互作用进行建模，识别了隆重的多基因抒发特征和生物符号物，并告捷琢磨了抗血管生成酪氨酸激酶扼制剂休养的敏锐性。
● 开荒新化合物加多了抗癌药物敏锐性：开荒的PKUF-01在仑伐替尼耐药类器官中显现出显耀疗效，并可能使更多原发性肝癌患者受益。
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策动路子图
参考文件：
Neal JT情欲印象剧情， Li X， Zhu J， et al. Organoid Modeling of the Tumor Immune Microenvironment[J].Cell，2018，175(7): 1972-1988.e1916.DOI:10.1016/j.cell.2018.11.021
发布于：上海市